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如何正确评价空心胶囊的性能和质量
    发布时间:2018-04-20    阅读次数:188

       空心胶囊作为胶囊剂药品的载体,其性能和质量的优劣,对胶囊剂药品的有效性和安全性起着关键性的作用。
      植物空心胶囊(如羟丙甲纤维素空心胶囊) 作为已有100多年使用历史的明胶空心胶囊的升级换代产品,自20世纪90年代上市以来,以其优越的性能和质量越来越得到制药界的认可,得到政府监管部门的肯定和重视。随着羟丙甲纤维素空心胶囊这种全新的空心胶囊的出现,终结了空心胶囊领域在品种上没有选择,没有竞争,没有比较,明胶空心胶囊一统天下的局面。因此,在如何评价空心胶囊的性能和质量的观念、方法甚至标准方面,都需要也必将会有革命性的进步和提高。
        应该如何正确评价空心胶囊的性能和质量的优劣,通常首先考虑的是质量标准,但是由于种种原因,质量标准不能涵盖空心胶囊的所有性能指标,如由囊材的属性决定的空心胶囊的物理性能,化学性能,安全隐患,与填充药物的相容性等,还有文化宗教信仰的包容性。
一、关于质量标准:空心胶囊的质量标准主要由以下几个部分组成:
      1、名称:包括法定名称(通用名称),汉语拼音名称,英文名称。药品的商品名一般在申请注册时一并报SFDA审批,但不列入质量标准。药品的法定名称一般应按国家药典委员会规定的药品命名原则命名。如秦皇岛药用胶囊公司的海藻多糖空心胶囊在质量标准转正为国家标准时,国家药典委员会为规范植物空心胶囊的命名原则,将通用名称确定为“羟丙甲纤维素空心胶囊(I”。
       2、来源或组成成分:这是质量标准正文的第一句话,因为不作为检验项目,常常不被人们重视,但这是对药品或药用辅料的来源和属性的法定的根本性规定,尤其重要。如果产品的来源和属性都不符合法定要求,就根本谈不上具体的检验项目。例如:明胶空心胶囊规定是用胶囊用明胶制成的,如果不是用胶囊用明胶作为原料制成的产品,就不符合药典规定的明胶空心胶囊。在中国药典2015版,药用明胶和胶囊用明胶是作为2个品种分别收载的,质量标准不同,类别和用途也不同。植物空心胶囊的原料绝大多数是用羟丙甲纤维素,羟丙甲纤维素有多种规格和型号,但国内外迄今没有专用于生产空心胶囊的羟丙甲纤维素,亟待规范。

       3、性状:产品应该具有的物理性质和状态。
       4、鉴别:产品的真伪鉴别 

       5、安全性指标检查:质量标准中列入的检查项目是产品的原料中可能含有或污染以及生产过程中可能产生或污染的对人体有害的物质,如:铬、重金属、亚硫酸盐、环氧乙烷或氯乙醇、防腐剂、微生物限度等。有些在原料的质量标准中已经检查控制,在生产过程中又无引入可能的有害物质,一般不再重复列入质量标准,如砷盐。
       6、区别性检查:与不同性质的同类产品相区别,如蛋白类物质检查,目的就是将羟丙甲纤维素空心胶囊与明胶空心胶囊相区别。
       7、产品性能指标检查:主要有
       ⑴松紧度:体现产品在填充药品的生产过程、运输过程和储存过程中松脱几率的大小和胶囊的密合程度。
       ⑵脆碎度:体现产品在相对湿度较低的环境中脆裂破碎的几率大小。羟丙甲纤维素空心胶囊自投产以来,产品的脆碎率小于1%,绝大多数是零。而明胶空心胶囊标准规定的脆碎率为不大于10%。因此羟丙甲纤维素空心胶囊的脆碎度显著优于明胶空心胶囊,表明其储存条件和填充药物时的操作条件比较宽松。
       ⑶ 干燥失重:实际上是空心胶囊产品含水分量高低的指标。从有利于胶囊剂药品的质量和稳定考虑,以含水分低者为优。明胶空心胶囊由于其囊材性质的局限规定干燥失重限度为12.5%17.5%,超出此范围就不能保持正常的物理性能,如此高的含水份量,足以使囊壳向填充的药物转移水份,导致药物吸潮变质;而低于12.5%的胶囊壳就会风化脆碎。羟丙甲纤维素空心胶囊的干燥失重规定在8.5%以下,都能保持优秀的物理性能,不会向填充的药物转移水份,为保障药物的稳定性提供了优越的条件,而且在极端干燥的环境下也不会脆碎破裂。
       ⑷ 崩解时限:体现胶囊能否及时崩解或溶散从而释放出药物进入人体发挥药效。标准规定明胶空心胶囊的崩解时限为10分钟以内。以往在评价崩解时限性能优劣的认识方面有一个误区,认为8分钟崩解的一定优于9分钟崩解的,斤斤计较于一、二分钟的差异,却忽略了一个根本性问题,即空心胶囊并不直接使用于人体,而是要填充药物后制成胶囊剂药品才使用于人体,中国药典规定胶囊剂药品的崩解时限为30分钟以内。由于填充的药物与空心胶囊相互作用一定时间后,有可能产生的理化反应可导致胶囊剂药品崩解延迟,甚至不崩解直接从肠道排出体外,影响药品的疗效。因此,评价空心胶囊崩解时限的优劣,关键要看它和药物相互作用的结果是否延迟了崩解时限甚至超出标准规定限度造成药品不合格。这在明胶空心胶囊药品是时有发生的,而羟丙甲纤维素空心胶囊,由于其囊材的化学性质十分稳定,没有发现与填充的药物发生相互作用导致崩解时限延迟而不合格的,此性能的优越性可称之为崩解性能稳定。因此认为,评价空心胶囊崩解性能的优劣,关键要看填充药物后崩解性能是否稳定。再有,空心胶囊的囊材的理化性质是否稳定,也影响崩解时限,如囊材是动物胶原蛋白类物质,放置后就会老化、变性,延长崩解时限,如囊材是羟丙甲纤维素,由于其理化性质稳定,崩解时限就不会延长。
      ⑸关于溶出度:研究发现,固体药品的崩解时限并不能完全真实地反映药品在人体内的生物利用度,由于药品体内生物利用度的测定十分繁杂,又引伸出体外生物利用度的概念,体现到药品质量标准中就是溶出度和释放度。有些企业提出要提供空心胶囊的溶出度数据,这里可能有一点概念的混淆,其实真正有意义的应该是该企业计划要填充的药物与空心胶囊相容性试验的数据。而恒温恒湿条件下六个月加速试验的数据是最关键的数据,其中溶出度又是最关键的项目。需要说明的是,影响药物溶出度的因素有很多,空心胶囊的质量只是其中的关键因素之一,空心胶囊与填充的药物是否发生理化反应及其结果是尤为重要的因素,这些理化反应需要一定的时间和温度才能出现结果,因此填充药物以后立即测定只是一个起始数据,并无多大比较意义,要在加速试验条件下定时取样测定,画出溶出曲线,才有比较意义。此外,影响药物溶出度的因素还有:溶出介质的种类,药物本身的性质和晶型;制剂处方和生产工艺;测定仪器的转速以及溶出介质的温度等。河北省药品检验研究院所做的阿奇霉素明胶胶囊和羟丙甲纤维素胶囊的溶出度对比研究,就用数据证明了该品种羟丙甲纤维素胶囊的溶出度显著优于明胶胶囊。
二、质量标准以外的性能评价:
       1、囊材的化学稳定性,这是影响空心胶囊与药物相容性好坏的主要因素。由于明胶属于胶原蛋白类物质,化学性质比较不稳定,与有些药物分别能发生交联反应、美拉德反应、缩合反应,导致药品变色变质、吸潮结块、崩解时限或溶出度不合格。羟丙甲纤维素属于膳食纤维素类物质,理化性质比较稳定,不会发生上述反应,与药物的相容性好。
       2、安全性的评价与展望
      ⑴关于铬污染:明胶空心胶囊的铬污染,来源于违规使用铬制皮革的边角料熬制的明胶,所以在质量标准中规定了铬检查项目。而羟丙甲纤维素无人为污染铬的动机和途径。因此,国家食品药品监督管理局批准颁发的羟丙甲纤维素空心胶囊的质量标准中没有铬检查项目。羟丙甲纤维素空心胶囊经按研究制定的方法测定,含六价铬均在0.2PPM以下。
      ⑵关于药物残留:在饲养猪牛等家畜的过程中使用激素、抗生素、驱虫药等药物已是不争的现实,这些药物会在猪牛的器官中残留,甚至积蓄也在常识范围内,熬制明胶的温度不能破坏其中的有些药物而导致在明胶空心胶囊中残留,已时有发现,其危害性不言而喻。
      ⑶关于灭菌剂和防腐剂残留:由于明胶空心胶囊的囊材是微生物良好的培养基,其含水量又正适合微生物繁殖,所以必须添加防腐剂并进行灭菌,其残留物对身体有害,因此在质量标准中加以控制。而羟丙甲纤维素空心胶囊的囊材中没有微生物繁殖所必需的氮源,较低的含水量也不适合微生物繁殖。因此在符合GMP的条件下生产就无需添加防腐剂,无需灭菌。
       3、人体使用的舒适度:明胶吸水后极度膨胀510倍,服用后特别是较长时间服用,可能引起人体腹部不适。羟丙甲纤维素空心胶囊吸水不膨胀而溶散,因此人体服用后的舒适度较好。

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